Terapi imun dalam rawatan kanser payudara

Oleh: Dr Rafeezul Mohamed

Setiap tahun, Oktober dinobatkan sebagai bulan kesedaran kanser payudara atau dikenali sebagai Pink October.

Pelbagai aktiviti seperti larian amal, ceramah, pameran dan pengumpulan dana dianjurkan oleh hospital kerajaan, hospital swasta, syarikat korporat dan juga badan bukan kerajaan dalam meraikan pesakit, bekas pesakit barah payu dara serta dalam masa yang sama meningkatkan pengetahuan dan kesedaran dalam melawan kanser payudara kepada masyarakat.

Kanser payudara merupakan penyumbang utama kematian kepada golongan wanita di Malaysia. Peratusan pesakit kanser payudara adalah sebanyak 31 peratus berbanding kanser jenis lain.

Satu daripada 20 wanita di negara ini berisiko untuk mendapat kanser payudara menyebabkan dianggarkan 3,500 kes baru dikesan setiap tahun.

Kanser payudara kebiasaannya dirawat dengan kaedah pembedahan, radioterapi, kemoterapi dan terapi hormon.

Namun demikian, penemuan berkaitan peranan mikro persekitaran imum dalam pertumbuhan tumor telah membuka lembaran baru dalam bidang onkologi iaitu sistem imum pesakit diubah suai untuk merangsang tindak balas antitumor yang efisien manakala komponen sel-sel imun dimanipulasi untuk menjana strategi rawatan yang berkesan. 

Tumor merupakan sistem kompleks yang terdiri daripada dua komponen iaitu sel kanser yang diterhasil dari transformasi malignan duktal mamari dan sel lobul, dan juga dikelilingi oleh petak-petak stromal yang mengandungi pelbagai sel normal perumah seperti fibroblast, sel-sel imun serta sel vasculatur.

Selain itu, molekul matrik ekstraselular membantu menyediakan sokongan biokimia dan struktur bagi perkembangan tumor dan proses metastasis.

Lymphocyte infiltration tumour (LIT) merupakan kumpulan limfosit yang paling dominan di dalam kanser payudara. Keseimbangan LIT yang terdiri daripada sel-sel sistem imum adaptif seperti sel T sitotoksik (CTL), sel T pembantu (Th), sel pembunuh semula jadi (NK) dan sel T regulatori (Treg) memainkan peranan penting dalam pertumbuhan dan perencatan kanser payudara.

Peningkatan penembusan set T sitoksik (CTL) yang berasal dari peredaran darah ke dalam tumor payudara akan merencatkan pertumbuhan sel kanser payudara kerana ia boleh merembes perforin dan granzyme B yang boleh membunuh sel-sel kanser. Jumlah sel pembunuh semula jadi (NK) yang tinggi dalam tumor payudara juga merencatkan perkembangan sel-sel kanser kerana sel NK ini meransang aktiviti sel T sitotoksik (CTL) melalui perembesan sitokin interferon gamma (IFN).

Sel T regulatori (Treg) mempunyai peranan yang berbeza melibatkan  peningkatan jumlah sel ini akan mempercepatkan pertumbuhan sel-sel kanser dan ia dikaitan dengan prognosis yang tidak baik kepada pesakit.

Hal ini disebabkan oleh sel T regulatori (Treg) ini boleh merencat pengaktifan sel T sitoksik (CTL) yang bertindak dalam pembunuhan sel-sel kanser.

Selain itu, peranan sel T pembantu (Th) di dalam kanser payudara bergantung kepada pengekspresan profil sitokin.

Sel T pembantu jenis 1 (Th1) dikaitkan dengan prognosis yang baik kerana merembeskan sitokin IFN yang membantu pengaktifan sel T sitoksik (CTL) untuk membunuh sel-sel kanser manakala sel T pembantu jenis 2 (Th2) yang merembes interleukin-4 (IL-4) terlibat dalam mempercepatkan perkembangan kanser payudara.

Di samping itu, peranan sel-sel imun semula jadi iaitu makrofaj juga penting di dalam mikro persekitaran tumor. Makrofaj berkait kanser payudara dikelaskan sebagai jenis M2 yang merembeskan IL-4 dan menggalakkan pertumbuhan tumors serta menggalakkan penembusan sel-sel kanser ke dalam salur darah.

Selain itu, myeloid suppressive derived cell (MSDC) juga menggalakkan pertumbuhan tumor kerana merangsang perembesan IL-4, penghasilan spesies oksigen yang reaktif dan metabolisma arginin.

Penemuan sel-sel imun di dalam persikitaran mikro tumor telah meningkatkan pemahaman berkaitan pelbagai fungsi sel-sel tersebut di dalam inflamasi tumor.

Oleh hal yang demikian, perangsangan sel-sel yang anti-tumor dan perencatan sel-sel yang pro-tumor telah dijadikan asas kepada kaedah rawatan terapi imun kanser payudara.

Peningkatan fungsi komponen tindak balas imun semula jadi dan tindak balas imun adaptif akan meningkatkan pemusanahan sel-sel kanser payudara.

Kaedah terapi imun dalam rawatan kanser payudara yang akan dibincangkan dalam artikel ini adalah seperti terapi sitokin dan faktor pertumbuhan, antibodi bispesifik, perencat titik semak imun dan pemindahan sel T adoptif.

Sitokin dan faktor pertumbuhan merupakan protein yang dirembeskan oleh sel-sel tindak balas imun semulajadi dan adaptif yang bertindak balas kepada peransang seperti patogen atau sel kanser.

Ia menyebabkan pelbagai kesan kepada komponen sistem imun dengan mengikat secara spesifik kepada reseptor sitokin di atas sel-sel efektor, mengaktifkan laluan isyarat untuk mengawal atur pergerakan sel, proliferasi, kematangan dan fungsinya serta mengekalkan keseimbangan imun dan toleransi diri.

Di samping itu, sitokin dan faktor pertumbuhan juga mempengaruhi proliferasi, metastasis dan kerintangan kepada kemo oleh sel-sel kanser.

Terapi interleukin 2 (IL-2) dan interferon alpha (IFN) merupakan kaedah rawatan yang telah digunakan untuk merawat kanser payudara namun tidak memberi kesan yang efektik kerana kombinasi kedua-duanya tidak merangsang tindak balas imun kepada tumor.

Sebaliknya terapi sitokin ini telah meransang sindrom perembesan sitokin teruk yang menyebabkan ketidak seimbangan sistem imun perumah.

Selain itu, terapi faktor pertumbuhan seperti granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) boleh meransang sel-sel tunjang dalam sum-sum tulang bertukar kepada granulosit, manakala granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) mempercepatkan perbezaan monosit kepada sel dendritik.

Sel dendritik ini merupakan sel persembahan antigen yang memproses antigen kanser kepada bentuk fragmen peptida untuk dikenali oleh sel T sitotoksik melalui reseptor sel T.

Perencatan laluan isyarat dan penggunakan antibodi yang meneutralkan sitokin serta faktor pertumbuhan menunjukkan keberkesanan dalam melawan kanser payudara pada peringkat awal kajian klinikal.

Struktur antibodi yang asal juga boleh diubah suai dengan mengunakan teknologi kejuruteraan antibodi untuk menghasilkan tindak balas secara lansung yang lebih berkesan terhadap tumor.

Teknologi antibodi bispesifik (BsAb) yang dikenali sebagai “bispesific T cell engager” (BiTE) menjadi penghubung di antara HER2 receptor di atas permukaan sel kanser dan CD3 receptor di atas permukaan sel T sitotoksik (CTL).

Ligasi kedua-dua reseptor ini akan mengaktifkan sel CTL dan seterusnya akan membunuh sel-sel kanser melalui perembesan perforin dan granzyme B.

Pada masa ini, antibodi BiTE telah dicipta untuk mengenali reseptor tumor lain di atas permukaan sel kanser seperti CD19, EpCAM dan EGFR.

Dua antibodi BiTE yang dikenali sebagai Blinatumomab atau MT103 (bipesifik kepada CD3 dan CD19) dan juga MT110 (bispesifik kepada CD3 dan EpCAM masih lagi di peringkat ujian klinikal.

Titik semak imun memainkan peranan penting dalam mekanisma toleransi periferal yang mana kegagalan mekanisma ini akan menyebabkan penyakit autoimun. Selain itu, titik semak imun ini juga terlibat dalam pertumbuhan kanser.

Oleh hal yang demikian, penyelidik telah berjaya menemui perencat titik semak imun ini bagi merencat pertumbuhan sel-sel kanser.

Penemuan perancat cytotoxic T lymphocyte associated antigen -4 (CTLA-4) oleh Professor James P. Allison dan perencat programmed death-1 (PD-1) oleh Prof Tasuku Honjo telah membawa kepada pemilihan mereka sebagai pemenang anugerah nobel bagi bidang fisiologi dan perubatan untuk tahun 2018. Dalam keadaan normal, pengaktifan sel T berlaku apabila berlaku ligasi antara dua receptor utama berikut:

1) ligasi antara sel T reseptor di atas permukaan sel T dan kompleks histokompatiliti utama (MHC)-peptida di atas permukaan sel persembahang antigen (APC).

2) ligasi di antara ko-stimulator iaitu CD28 di permukaan sel T dengan reseptor B7 di atas permukaan sel persembahan antigen.

Ligasi reseptor ini akan meyebabkan peningkatan rembesan IL-2 oleh sel T yang teraktif dan seterusmya menyebakan berlaku proliferasi sel T dan peningkatan fungsi sel T efektor.

CTLA-4 merupakan molekul permukaan sel yang homologus kepda CD28 tetapi bertindak sebagai perencat apabila berlaku ligasi dengan reseptor B7 menyebakan sel T tidak teraktif.

Reseptor PD-1 pula akan mengikat kepada PD-L1 yang di ekspres oleh leukosit menyebabkan berlaku kematian kepada sel T.

Peningkatan ekspresi CTLA-4 dan PD-1 dalam persekitaran mikro tumor akan menghalang tindak balas sel T dalam membunuh sel-sel kanser.

Pada masa ini, terdapat enam perencat titik semak imun yang telah diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat-Ubatan (FDA) Amerika Syarikat bagi kegunaan klinikal iaitu antibodi perencat CTLA-4 ipilimumab dan Tremelimumab, antibodi perencat PD-1 nivolumab dan pembrolizumab, dan juga antibodi yang meneutralkan PD-L1 atezolizumab dan durvalumab.

Pemindahan adoptif adalah pengumpulan dan manipulasi sel-sel imun secara ex vivo untuk merangsang tindak balas anti-tumor, sel-sel imun ini kemudiannya akan di masukkan kembali ke dalam badan pesakit.

Pemindahan adoptif bagi sel pembunuh semula jadi (NK), sel T sitotoksik dan sel dendritik atau campuran populasi sel-sel tersebut merupakan kaedah rawatan bagi pesakit kanser payudara metastatik.

Sel dendritik merupakan sel persembahan antigen (APC) yang akan memproses antigen tumor kepada bentuk peptida seterusnya dipersembahkan melalui kompleks histokompatibiliti utama.

Peptida ini akan dikenali oleh sel T sitotoksik melalui receptor sel T untuk meransang pengaktifannya bagi menghapuskan sel-sel kanser.

Sel dendritik juga boleh mengaktifkan sel pembunuh semulajadi (NK) untuk membunuh sel-sel kanser. Sel NK dan sel T sitotoksik akan diasingkan dari darah periferi menggunakan protokol yang telah dioptima.

Sel dendritik juga turut di asingkan daripada darah periferi menggunakan kaedah apheresis. Kemudiannya, monosit di asingkan melalui kaedah perlekatan dan seterusnya dikultur selama tujuh hari bersama GM-CSF dan IL-4 untuk meransang penukaran monosit kepada sel dendritik. Sel dendritik ini akan diaktifkan dengan sel tumor lysate dan akan dikultur bersama sel T sitoksik.

Kesemua proses ini akan di lakukan di dalam makmal yang bertaraf amalan pembuatan baik (GMP).

Sel T yang teraktif ini dan juga sel NK akan dimasukkan kedalam badan pesakit kanser payudara sebagai salah satu rawatan untuk meransang pembunuhan sel-sel kanser oleh sel T sitoksik dan sel NK.

Selain  kaedah terapi imun yang diterangkan di atas, terdapat juga kaedah terapi imun yang lain seperti antibodi multi-spesifik, vaksin, virus onkolitik dan yang terbaru chimeric antigen receptor (CAR) yang dicipta hasil dari kemajuan teknologi berasaskan sistem imun.

Walau bagaimanapun, beliau turut menyatakan terdapat pelbagai cabaran dalam kaedah rawatan terapi imun kanser payudara. Hal ini disebabkan tumor berupaya untuk beradaptasi dan membentuk rintangan kepada rawatan kanser bukan hanya kemoterapi malah terhadap terapi imun juga.

Memandang sistem imun yang kompleks, gabungan terapi perlu digunakan bagi mengatasi masalah rintangan kepada terapi imun ini.

Gabungan terapi yang telah dikaji keberkesanannya ialah gabungan terapi imun perencat titik semak imun bersama vaksin berasaskan sel dendritik dan juga lain-lain.

Walaubagaimanapun, gabungan terapi imun perlu dilakukan dengan berhati-hati kerana ia juga boleh mendatangkan mudarat kepada pesakit kanser kerana meransang sindrom perembesan sitokin teruk yang menyebabkan pelbagai penyakit lain.

Selain itu, di sebalik pendekatan terapi imun telah dibuktikan kebolehlaksanaan secara teknikal, kaedah terapi imun ini amat mahal kerana memerlukan teknologi yang terkini dan termaju dalam proses pembangunannya.

Namun demikian, disebalik cabaran diatas, terapi imun ini telah menunjukkan keberkesanan dan telah mengubah lanskap dalam rawatan kanser payudara metastasis.

Di Malaysia, Persatuan Terapi Sel Malaysia (MACT) telah mengumpulkan pemain industri utama yang terlibat dalam penyelidikan dan penawaran kaedah rawatan terapi imun seperti syarikat Cryocord, NISCELL, Meluha Life Science dan banyak lagi.  Agensi Pengawal Farmaseutikal Kebangsaan (NPRA) merupakan badan kerajaan yang meluluskan lesen kepada syarikat atau pihak lain yang  ingin menawarkan kaedah terapi imun berdasarkan peraturan yang ketat bagi memastikan ia selamat digunakan untuk merawat pesakit kanser.

Penulis ialah Pensyarah Kluster Perubatan Regenaratif, Institut Perubatan dan Pergigian Termaju, Universiti Sains Malaysia

 
 
 
 
 

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *